发现并初步验证可靶向NKG2A抑制性受体的单克隆抗体和双特异性药物

免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）开启了癌症免疫治疗新时代，但许多患者对其无响应，因此需寻找替代或补充策略。NKG2A是一种抑制性受体，主要表达于NK细胞、NKT细胞和部分CD8+T细胞，与配体HLA-E结合后会抑制免疫细胞活性，而癌细胞常高表达HLA-E以逃避免疫攻击。

研究团队通过噬菌体展示和酵母展示技术，筛选出两种特异性结合NKG2A的全人源单克隆抗体（1B2和经亲和力成熟的1B2-6）。这些抗体能特异性识别NKG2A/CD94复合物，阻断HLA-E与之结合，且不影响同源激活受体NKG2C。实验显示，它们可激活健康人外周血NK细胞，促进干扰素-γ和颗粒酶B分泌，并增强肿瘤靶向IgG1抗体（如抗EGFR、HER2抗体）介导的抗体依赖性细胞毒性（ADCC），即帮助NK细胞更有效地通过抗体识别并杀死癌细胞。

为进一步提升疗效，研究人员构建了双特异性衔接器（BiNKs），将抗NKG2A抗体与肿瘤靶向结合剂（如抗HER2、EGFR抗体片段）融合。BiNKs能同时结合NK/T细胞上的NKG2A和癌细胞表面抗原，促进免疫突触形成，直接激活NK细胞和CD8+T细胞对癌细胞的杀伤作用。体外实验表明，BiNKs可有效诱导NK细胞对多种肿瘤细胞的毒性，且依赖于肿瘤抗原的表达。

在人PBMC移植的NSG小鼠肺癌模型中，抗HER2×抗NKG2A BiNK单药治疗或与帕妥珠单抗联用，均能显著抑制肿瘤生长并延长小鼠生存期。细胞耗竭实验显示，BiNK的抗肿瘤活性依赖于NK细胞和CD8+T细胞的共同作用。此外，BiNK还能上调NK细胞表面激活受体CD16A的表达，可能增强其长期抗肿瘤能力。

这些全人源NKG2A抗体和BiNKs克服了现有药物可能引发的免疫原性问题，为癌症免疫治疗提供了新策略，尤其有望用于对现有免疫疗法耐药的患者。